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嵌合IgG抗體構建

嵌合IgG抗體構建

Chimeric IgG construction


技術背景:

人-鼠嵌合抗體:利用DNA重組技術將鼠源單抗的輕鏈、重鏈可變區插入含有人抗體恒定區的表達載體中,轉化哺乳動物細胞進行表達所產生的單克隆抗體。人-鼠嵌合抗體的人源化程度可達到70%,完整的保留了鼠源單抗的可變區,最大限度的保留了親本活性,人抗體恒定區的引入則大大降低了免疫原性。

隨著分子生物學技術的迅猛發展,為克服鼠源性單抗的異源性反應,人工改造鼠源性單克隆抗體成為現實。1984年出現了嵌合重組抗體技術,1994年美國批準第一個嵌合抗體藥物上市,至今嵌合抗體藥物總數已有多個,包括Abciximab,Basiliximab,Pdtmximab,Cetuximab等。

嵌合IgG抗體構建.1.png

上圖:利妥昔單抗:人CD20特異的嵌合單克隆抗體。

IgG抗體分子由2個重鏈和2個通過二硫鍵連接的輕鏈組成。

基本原理 :

人鼠嵌合抗體基本原理是從分泌某種鼠單抗的雜交瘤細胞基因組中分離并鑒定出重排的功能性鼠VL(輕鏈可變區)和VH(重鏈可變區),經過基因重組分別與人的CL(輕鏈恒定區)和CH(重鏈恒定區)區基因按照一定的方式相拼接,克隆到表達載體中構建鼠/人輕重鏈基因表達載體,并轉入適當的宿主細胞表達來制備特異性嵌合抗體。

嵌合IgG抗體構建.2.png

對于其他類型的人源化抗體,其優勢在于,技術路線簡單,易于操作;抗體完整性好,在體內滯留時間長;鼠源抗體的親和力和特異性都得到保留,在臨床上得到了良好的反應。

構建人鼠嵌合抗體主要包括:克隆鼠抗體可變區基因,釣取人抗體恒定區基因,拼接鼠抗體可變區基因與人抗體恒定區基因以及構建載體和宿主細胞。

嵌合抗體的分類 :


嵌合抗體種類

介紹

基本原理

嵌合IgG抗體

體內免疫系統中,抗體的Fc段和效應細胞相互作用,發揮特異的生物學功能;

在與Fc受體的結合能力上IgG1和IgG3最強,IgG4次之,而IgG2幾乎檢測不到。

如上圖人數抗體制備過程

構建基本原理是從生產某種鼠源單克隆抗體的雜交瘤細胞中得到目的抗體V區(variable region)基因,再與人類的C區(constant region)基因重組并克隆到合適載體中,然后轉入受體細胞表達

嵌合Fab;

F(ab’)2抗體

此類抗體的最大優勢就是滲透力強;

不過對于大多數該類型的抗體來說,由于親和力較低,分子量小,很容易被腎小球過濾而從血液中消失,因此大多數不適合單獨使用于臨床治療。

將功能性抗體L,H鏈的V區基因與人的輕鏈k和H鏈CH1進行重組,克隆到表達載體中,在轉入宿主細胞表達。

如下圖:嵌合Fab和F(ab’)2抗體


嵌合IgG抗體構建.3.png

上圖:嵌合Fab抗體

選擇我們:

鼠單抗因為在體內可以引起HAMA(Human anti-mouse antibodies)反應,臨床上的應用受到了極大的限制。隨著基因重組技術的發展,人們可以對鼠源單克隆抗體進行改造,研究者們便發現了人鼠嵌合抗體—這一最早誕生的基因工程抗體。

其有顯著的優勢:保留親本的高特異性和高親和力,在體內有較長半衰期,易于操作等。但是嵌合抗體雖然可以部分解決異種蛋白的排斥問題,但由于其還含有鼠源V區,依然有可能會誘發HAMA反應,干擾抗體療效,誘發超敏反應,在臨床上其應用會受到一定限制。所以隨著基因工程技術,細胞工程技術等生物技術的飛速發展,研究者們又相繼改造出了人源化抗體和全人源抗體。相信在相關技術的驅動下,單抗會更快更好的適用于臨床,從而造福于人類。

艾柏森成熟的噬菌體展示平臺,多種穩定已開發的細胞系,SPF級別動物,以及優秀的蛋白質純化,抗體穩定性改進,抗體質檢技術,可以為您提供完美的IgG構建服務。

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